质子治疗的临床应用（二） ——儿童实体肿瘤

一、儿童肿瘤与放射治疗

       约40-50% 的儿童肿瘤病人需要接受放射治疗。放射治疗不但可以治疗原发肿瘤，而且可以治疗局部和区域潜在的亚临床病灶区。经过几十年的努力，多种儿童肿瘤病人的5年存活率超过了50%，有些甚至达到了90%以上。然而随着病人存活时间的延长，放射治疗带来的晚期损伤问题越来越引起人们的关注，而且妨碍了放射治疗在儿童肿瘤治疗中的应用。一些化疗药物，如阿霉素、更生霉素等，同时具有放疗增敏作用；当与放射治疗合并使用时可能会增加放射治疗的晚期副反应。这些晚期反应主要表现为发育异常：如身高低，晚期肺功能低下，心肌病，认知和行为障碍等。在放射治疗晚期副反应中，放射线诱发的第二原发肿瘤的问题显得越来越重要了。因为许多晚期的放疗副反应都和照射剂量有直接关系，所以降低这些晚期副反应的主要措施有推迟放射治疗时期（推迟放疗到3岁以后）或免除放射治疗；降低放射治疗总剂量，减少照射范围；或使用先进的放射治疗技术来减少正常组织受照体积。

       近年来，放射治疗技术发展迅速。发展的主要方向是提高治疗比，即提高肿瘤局部控制率的同时降低正常组织损伤发生几率。三维适形治疗（3D-CRT）技术提高了肿瘤靶区剂量适形度，同时降低了肿瘤周围正常组织高剂量照射体积，但治疗比的提高仍然是有限的；调强放疗（IMRT）技术的应用进一步提高了治疗比，但是IMRT治疗技术增加了肿瘤周围正常组织的积分剂量。大量正常组织受到中、低剂量辐射可能会引起晚期副反应，尤其是第二原发肿瘤的发生。

       质子治疗技术已经使用了近半个世纪，虽然其优点已被放疗医生广泛接受，但由于设备昂贵和复杂，目前世界上只有为数不多的放射治疗中心使用质子治疗技术。质子射束与X线和电子线相比，有优越的物理剂量分布，使肿瘤后方剂量很低；而且，质子射束旁散射少，半影区窄，所以可以降低肿瘤周围受照正常组织体积。因此可以降低正常组织早、晚期放射损伤。所以，儿童肿瘤病人可能是从质子治疗中受益很大的病人群体。

二、典型病例：

       髓母细胞瘤病人全脊髓放射治疗剂量分布：（a）传统光子技术，（b）X-线调强，（c）质子放射治疗。计划靶体积（PTV）和临床靶体积（CTV）用黑色虚线勾画。百分剂量线为5%，10%，30%，50%，70%，90%和100%。50%和90%用实黑色线标出，其它剂量线用白色标出。

三、文献回顾

       到2005年9月，世界上使用质子治疗的4万多病人中，儿童肿瘤病人只占很少的比例。所以，儿童肿瘤质子治疗效果仍需要长期观察。但是，部分临床报道和大量的物理计划研究仍然可以证明质子在儿童肿瘤治疗中的优越性。

颅底肿瘤：

       颅底肿瘤的治疗一般比较困难，因为肿瘤临近脑干和其他颅内神经结构。Benk K等使用质子治疗了18例4~18岁的患有颅底和颈髓脊索瘤的儿童病人。治疗中位剂量为69CGE（质子80%，光子20%），中位随访时间为72个月。5年存活率为68%，无瘤生存率为63%。其中4例病人出现晚期放射反应，2例生长激素低下，1例听力损伤，1例颞叶坏死（因为颞叶坏死病灶引起了继发癫痫而进行了手术切除）。结果表明治疗是安全有效的。Hug EB等治疗29例1~19岁儿童的多种颅底肿瘤，恶性肿瘤包括脊索瘤10例，软骨肉瘤3例，横纹肌肉瘤4例和其他肉瘤3例；良性肿瘤诊断包括巨细胞瘤6例，血管纤维瘤2例和成软骨细胞瘤1例。放射治疗剂量为50.4~78.6CGE，中位随访时间为40个月（13~92个月）。肿瘤局部控制率为脊索瘤60%，软骨肉瘤100%，横纹肌肉瘤100%，其他肉瘤60%，除了1例巨细胞瘤局部失控外，剩余的良性肿瘤得到很好的局部控制。其疗效明显优于光子治疗。

眼（葡萄膜）黑色素瘤：

       眼黑色素瘤很少见，但是眼部最常见的原发肿瘤。MGH-HLC质子治疗中心在1975年至1986年间使用质子治疗了1006例成人眼黑色素瘤病人，5年肿瘤控制率为96%， 视力保存率为89%。在没有使用质子治疗前，病人因此手术切除眼球丧失视力。这对儿童来说特别残酷。Marcucci等进行了一项研究，治疗了10例儿童病人。用单前野坐位治疗，治疗剂量为70CGE，每周5次治疗。10年存活率为100%。

视神经通路肿瘤：

       视神经通路胶质瘤占所有儿童胶质瘤的1-5%。视交叉前神经肿瘤通常行手术切除，往往导致累及眼失明。视神经通路后部分肿瘤无法进行手术切除，放射治疗是有效治疗手段。Hug等在Loma Linda医院治疗了4例儿童视神经通路肿瘤，治疗剂量55.2Gy，1.8Gy/次。所有儿童视力没有损伤，部分儿童视力恢复。Fuss等于1992年2月至1997年11月期间，治疗了7例儿童视神经通路胶质瘤。照射剂量为50.4~54CGE，中位随访时间为37个月（17~87个月），所有肿瘤局部控制，3例肿瘤病灶缩小，4例病灶稳定，所有儿童保留了视力。Fuss比较了光子和质子治疗剂量分布的不同，质子治疗可以显著降低对侧视神经、视交叉和垂体的剂量；对于体积较大的肿瘤，质子治疗显得更有优势。

髓母细胞瘤：

       髓母细胞瘤放射治疗照射包括全脑全脊髓和后颅凹增量照射。使用传统X-线治疗后颅凹靶区时，耳蜗照射剂量很高。质子治疗可以减少耳蜗的受照剂量，因此可以减少因放射治疗导致的听力丧失。Lin等比较了9例髓母细胞瘤儿童患者光子治疗和质子治疗耳蜗吸收剂量差异，质子治疗可使耳蜗剂量由75%的处方剂量降低到25%。

对全脊髓照射时，质子治疗可以降低甲状腺、心脏、性腺和其他脊柱前方正常组织和器官的照射剂量，因此可以减轻早、晚期正常组织副反应，尤其是放射治疗诱发的第二原发肿瘤的发生。

低度恶性星形细胞瘤：

       Hug等治疗了27例低度恶性星形细胞瘤，其中15例临近脑中线。治疗剂量55.2CGE，分次剂量1.8CGE，每周5次治疗。到中位随访期3.3年时，21例病人肿瘤局部控制。近中线肿瘤局部控制和存活率分别为87%和93%；大脑半球肿瘤分别为71%和86%；脑干肿瘤均为60%。Archambeau等进行剂量计划研究，使用质子治疗丘脑区星形细胞瘤74CGE。与54Gy的光子治疗相比，即使质子治疗增加了总治疗剂量到74Gy，仍然降低了肿瘤周围正常组织的积分剂量。

颅咽管瘤

       Fitzek合并用X-线和质子治疗了5例儿童颅咽管瘤病人。质子治疗部分的中位剂量为26.9CGE，总中位治疗剂量为56.9CGE。中位随访时间为13.1年，没有一例肿瘤复发，1例病人出现学习困难和发育延迟，其他4例病人均发育正常。Loma Linda 医院治疗了16例儿童颅咽管瘤病人，治疗剂量在50.4~59.4 CGE，1.8CGE/次，每周5次治疗。随访时间为12~121个月，平均60.2个月。14例病人肿瘤局部控制，12例病人存活。质子治疗在减轻正常组织副反应方面有明显优势。

其他神经系统肿瘤：

       法国Orsay质子治疗中心治疗了17例儿童肿瘤病人，其中11例恶性肿瘤，6例良性脑肿瘤病人。治疗时用混合X-线（40Gy）和质子（20CGE）治疗。中位随访时间为27个月，局部肿瘤控制率为92%。

视网膜母细胞瘤:

       常见的儿童眼球内恶性肿瘤为视网膜母细胞瘤。放射治疗是非常有效的治疗手段，而且可以使眼球得以保全。质子可以降低泪腺和眼眶周围骨组织的吸收剂量，因而降低相关的并发症。Croughs等治疗了3例病人，短期效果可以与光子治疗相比。

眶内横纹肌肉瘤：

       眶内的横纹肌肉瘤占15岁儿童恶性肿瘤的3.5%，儿童横纹肌肉瘤的10%。MGH治疗了7例化疗后的眶内横纹肌肉瘤儿童，治疗剂量为50~55CGE。肿瘤周围的危及器官，如晶体，泪腺，视交叉，垂体腺和下丘脑等，得到了保护。治疗后3.5~9.7年，平均随访时间为6.3年。只1例病人局部肿瘤失控，后来采用手术和立体定向放疗控制；其余病人均无瘤生存，并且视力保持正常，部分病人只伴有轻度的眼球内陷或眼眶骨发育不全。

       到目前为止，质子治疗儿童体部肿瘤效果的报道不多，所以经验有限。Loma Linda医院的研究表明，在治疗腹部神经母细胞瘤时，质子治疗在不降低肿瘤剂量的同时，可以很好的避开肾脏、肝脏和脊髓等器官。上述治疗计划研究显示了质子治疗剂量分布的优势，尤其是肿瘤临近重要的危及器官时。

四、结论

       由于质子射束优越的物理学特性和独特的剂量分布，可以明显降低肿瘤周围正常组织的照射剂量，因此可以在保持肿瘤控制率的前提下，减少肿瘤周围正常组织早、晚期损伤发生率。目前限制使用质子治疗儿童肿瘤的主要因素是设备数量少。随着国内经济水平和人民生活水平的进一步提高，质子将在儿童肿瘤放射治疗中起到更大的作用。